Glenn Hughes Karriere begann 1969 als Bassist und Sänger der britischen Rock-Formation Trapeze. Mitglieder waren unter anderem Mel Galley (Gitarre, Whitesnake & Phenomena) und Dave Holland (Schlagzeug, Judas Priest). Von 1973 bis 1976 war er Bassist bei der Hardrockformation Deep Purple. Drei Studio-Alben wurden in dieser Zeit eingespielt (Burn, Stormbringer, Come Taste the Band), bevor sich Deep Purple kurz vor dem Tod des Gitarristen Tommy Bolin im Dezember 1976 auflösten. Hughes dynamische Kopfstimme prägte zusammen mit dem bluesigen Organ von David Coverdale den Sound von Deep Purple in dieser Zeit.
Weitere musikalische Stationen waren die Metal-Wegbereiter Black Sabbath, bei denen Hughes 1985 nach Ozzy Osbourne, Ronnie James Dio (Rainbow, Dio) und Ian Gillan (Deep Purple) die Rolle des Leadsängers übernahm und in dieser Position am Album Seventh Star beteiligt war, Hughes & Thrall, Gary Moore, The KLF, John Norum und das Hughes/Turner Project mit Joe Lynn Turner. Mit dem Black-Sabbath-Gitarristen Tony Iommi arbeitete Glenn Hughes 1996 und 2005 nochmals zusammen, um dessen Soloprojekte The 1996 DEP Sessions und Fused aufzunehmen. Glenn wirkte auch bei drei der vier von Tom Galley produzierten Phenomena-Projekten (Phenomena I, Phenomena II: Dream Runner und PsychoFantasy) mit.
1998 ging der ehemalige Emerson, Lake & Palmer-Keyboarder Keith Emerson mit Hughes und dem Gitarristen Marc Bonilla auf Tournee, ein Studio-Album dieser Besetzung kam indessen nicht zustande. 2009 ist jedoch das Live-Album Boys Club Live From California mit Aufnahmen von der Tournee erschienen. Emerson ist auch auf Hughes' Album The Way It Is (1999) zu hören.
Musikalischer Hauptpartner von Hughes' war seit dem Album namens "Addiction" (veröffentlicht: 1996) lange Jahre der schwedische Gitarrist Joakim (J.J.) Marsh. Seit 2004 arbeitete Glenn Hughes auch häufig mit Chad Smith, dem Schlagzeuger der Red Hot Chili Peppers, zusammen.
2010 ging Hughes eine kreative Partnerschaft mit dem Gitarristen Joe Bonamassa, dem Schlagzeuger Jason Bonham (u.a. Led Zeppelin, UFO und Foreigner) und dem Keyboarder Derek Sherinian (u.u. Dream Theater) ein, mit denen er die Band Black Country Communion gründete. Das Debütalbum der Gruppe erschien am 16. Juni 2010, das dritte und letzte Album der Band, "Afterglow", im Oktober 2012. Im März 2013 wurde die Band nach dem Ausstieg von Joe Bonamassa offiziell aufgelöst. Glenn Hughes hatte Joe Bonamassa öffentlich mangelnden Einsatz für die Band unterstellt und dieser Vertrauensentzug führte letztendlich zum Ende der Band.
2014 gründete Hughes mit Bonham und dem Gitarristen Andrew Watt die Band California Breed[1], die als Nachfolgeprojekt von Black Country Communion verstanden werden kann.
